Ponesimod ist ein neuer selektiver Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1(S1P1)-Modulator. Die Substanz hemmt die funktionelle S1P-Aktivität kurz und reversibel. Dadurch wird die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert. Im Rahmen der OPTIMUM-Studie wurde Ponesimod mit Teriflunomid verglichen. Im Hinblick auf die jährliche Schubrate, Kontrastmittel-aufnehmende Läsionen im MRT und Fatigue-bezogene Symptome war Ponesimod signifikant überlegen. Die Ergebnisse wurden im Rahmen eines von der Firma Janssen virtuell veranstalteten Pipeline-Workshops vorgestellt.
Ponesimod verfügt über eine Reihe von im Vergleich mit anderen Vertretern dieser Substanzklasse günstigen Eigenschaften. Dazu gehören die hohe Selektivität am S1P1-Rezeptor, der schnelle Wirkungseintritt, die klare Dosis-Wirkungs-Beziehung und die rasche Reversibilität, was insbesondere bei Infektionen, Nebenwirkungen oder einer Umstellung auf ein anderes Präparat vorteilhaft ist.
Im Rahmen der OPTIMUM-Studie (Oral ponesimod versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid untersucht. Eingeschlossen in diese prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-III-Überlegenheitsstudie wurden 1133 Patienten mit einer schubförmigen MS, von denen 944 abschließend ausgewertet werden konnten. Die Patienten erhielten über 108 Wochen täglich entweder 20 mg Ponesimod oder 14 mg Teriflunomid oral. Primärer Endpunkt der Studie war die jährliche Schubrate (annualized relapse rate, ARR). Als sekundäre Endpunkte wurden die Änderung Fatigue-bezogener Symptome, die mittlere Anzahl neuer Gadolinium anreichender T1-Läsionen oder neuer sich vergrößernder T2-Läsionen (combined unique active lesions, CUAL) und die Zeit bis zu einer anhaltenden Behinderungsprogression erfasst.
Primärer Endpunkt um über 30 % gesenkt
Die ARR wurde mit Ponesimod im Vergleich mit Teriflunomid signifikant um 30,5 % gesenkt (p = 0,0003), nämlich von 0,29 auf 0,20. Damit wurde der primäre Endpunkt erreicht [3].
Aber die Symptomatik der MS-Patienten wird nicht nur von den motorischen Störungen bestimmt. Vielmehr spielen auch neuro-psychiatrische Begleitsymptome eine wichtige Rolle, zumal diese die Lebensqualität und die Arbeitsfähigkeit wesentlich beeinflussen. Dazu gehören Depression/Angststörungen, kognitive Einschränkungen und vor allem die Fatigue, wobei die psychische und mentale Fatigue oft gemeinsam vorkommen.
Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte konnte für Ponesimod im validierten MS-spezifischen FSIQ-MRS-Fragebogen ein signifikanter Rückgang der Fatigue-bezogenen Symptome gezeigt werden. Im Hinblick auf neue Läsionen (CUAL) fand sich unter Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid eine Verminderung von 56 % (p < 0,0001) [2]. Der Verlust an Hirnvolumen war um 17 % niedriger. Das Risiko einer nach 12 bzw. 24 Wochen bestätigten Behinderungsprogression war unter Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid um 17 % geringer, was aber statistisch nicht signifikant war [1].
Auch funktionelle Verbesserung
Eine Post-hoc-Analyse der OPTIMUM-Daten zu Behinderungs- und Funktionsparametern ergab im MSFC(Multiple sclerosis functional composite)-Score einen signifikanten Unterschied zugunsten von Ponesimod. Im Hinblick auf den Grad der Behinderung zeigte sich zwar kein signifikanter Unterschied. Unter Ponesimod kam es aber seltener zu einer Verschlechterung der Zeit für eine 25-Fuß-Gehstrecke um mindestens 20 %.
Das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen vergleichbar. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (< 10 %) waren Anstiege der Leberenzymwerte, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Infektionen der Atemwege. Bezüglich kardiovaskulärer Sicherheit fand sich unter Ponesimod kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod.
Ponesimod ist ein neuer S1P1-Inhibitor, der sich durch eine hohe Selektivität und kurze Halbwertszeit auszeichnet. Im Rahmen der OPTIMUM-Studie wurde die Substanz mit Teriflunomid verglichen. Dabei erwies sich Ponesimod als überlegen, sowohl im Hinblick auf die jährliche Schubrate als auch auf die Fatigue-bezogenen Symptome.
Im Frühjahr 2020 wurde für Ponesimod die Zulassung in Europa und den USA beantragt.
Prof. Dr. med. Till Sprenger, Wiesbaden, Prof. Dr. phil. Dipl.-Psych. Iris-Katharina Penner, Düsseldorf; virtueller Pipeline-Presseworkshop „Neue Daten zu Ponesimod bei schubförmig remittierender MS (RRMS)“, 12. November 2020, veranstaltet von Janssen.
1. Fox, et al. Effect on disability measures and MSFC in patients with relapsing multiple sclerosis from the phase 3 OPTIMUM study. Virtuelles Joint Meeting des American und des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS – ECTRIMS), 9.–12. September 2020, Poster # 0204.
2. Kappos L, et al. Effect of oral ponesimod on clinical disease activity and MRI-based outcomes in patients with relapsing multiple sclerosis: Phase 3 OPTIMUM study. Virtuelles Joint Meeting des American und des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS – ECTRIMS), 9.–12. September 2020, Poster # 0071.
3. Kappos L, et al. Efficacy and safety of ponesimod compared to teriflunomide in patients with relapsing multiple sclerosis. Results of the randomized, active controlled, double-blind, parallel group phase 3 OPTIMUM study. Jahrestagung des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Stockholm, Schweden, 11.–13. September 2019, ECTRIMS Online Library. Kappos L. 09/11/19; 279416;93.
